匡铭/尹长军教授团队合作研究成果发表于肿瘤领域国际顶级期刊Cancer Cell
近日，中山一院副院长、肝胆胰外科中心学科带头人匡铭教授团队与精准医学研究院尹长军研究员合作在结直肠癌肝转移免疫微环境领域取得重要研究进展，并于国际权威肿瘤学期刊Cancer Cell杂志（影响因子：48.8）上发表题为CCL19-producing fibroblasts promote tertiary lymphoid structure formation enhancing anti-tumor IgG response in colorectal cancer liver metastasis的研究成果。
该研究揭示了三级淋巴结构（TLS）在结直肠癌肝转移（CRLM）中的分布和临床意义，发现了CCL19+成纤维细胞在TLS形成中的重要作用，并证明了TLS原位产生靶向肿瘤的抗体可以发挥抗肿瘤功能的新机制，开创了利用肿瘤内TLS产生抗体促进抗肿瘤免疫的新方向，为研发诊断和治疗结直肠癌肝转移的药物提供了新思路。
▲研究成果在肿瘤领域国际顶级期刊Cancer Cell上发表
结直肠癌是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，是全球癌症第4大死亡原因。在我国，其发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中分别位居第2位和第5位。结直肠癌发生肝转移的概率极高，在整个病程中，将近50%的患者会出现肝转移，并且70%的结直肠癌患者是因为肝转移而死亡。肝转移是目前结直肠癌治疗的重点和难点之一。
研究人员回顾性收集了本中心178例CRLM患者的临床病理数据，发现病理切片中存在成熟TLS的患者长期预后明显更好。基于这一临床现象，研究人员进一步对CRLM肿瘤和瘤旁肝脏进行了单细胞转录组及B细胞受体（BCR）测序、空间转录组测序，发现TLS阳性的转移瘤中富集更多的IgG浆细胞。
研究人员进一步解析了这些IgG浆细胞的BCR序列，并利用这些序列在体外生产单克隆IgG抗体，通过体外以及人源化肠癌小鼠模型体内实验，他们首次证明了肿瘤TLS相关的抗体具有肿瘤靶向性并可以介导效应细胞杀伤肿瘤。同时，研究团队也发现一群特殊的成纤维细胞，这些细胞散布在TLS周围，通过CCL19招募CCR7+ B细胞并促进TLS的形成。
▲CCL19+成纤维细胞促进CRLM中TLS形成，这些TLS局部IgG浆细胞大量扩增，产生靶向肿瘤的抗体并介导抗肿瘤免疫
综上，该研究全面揭示了TLS在CRLM中的分布、临床意义、形成调控以及作用机制，首次证明了肿瘤TLS原位产生具有抗肿瘤功能的抗体，强调了B细胞和抗体在抗肿瘤免疫中的重要作用，为结直肠癌肝转移肿瘤的免疫治疗提供新的思路和策略。
该论文是中山一院自主创新，长期鼓励多学科合作、基础与临床结合的又一高水平成果。中山一院肝胆胰外科中心匡铭教授团队在站博士后张一帆为该文的第一作者。匡铭教授是该文的最后通讯作者，肝胆胰外科中心陈志航医生、精准医学研究院尹长军研究员为该文共同通讯作者。
